藥理個人書面報告:《治療思覺失調症的非D2受體作用劑》

摘要 ABSTRACT

背景

本文旨在驗證實驗用藥物:SEP-363856 的臨床效果。這是一種不會作用在多巴胺D2受體的化合物,然而其能夠透過痕量胺關聯性1號受體(TAAR1)血清素1A型受體(5-HT1A的路徑進行思覺失調症的精神病症狀。

方法

研究團隊進行了一次雙盲隨機分配測試,對於兩組患者分別給予SEP-363856與安慰劑,並且進行一次長達半年的追蹤;這段追蹤期裡面包含了最少四次,最多十次的非等距評估,以檢測SEP-363856的治療效果。治療效果的檢測方法包含多種心理與行為評估量表,並且基於安全性也包含了部分神經生理性的評估。這些評估中最重要的是正向及負向症狀量表 PANSS

結果

PANSS的分數在給予SEP-363856的組別身上有顯著的下降,顯示了SEP-363856的確具有緩和正向與副項症狀的初步效用,然而,多個精神病藥物常引起的副作用,如:外錐體症狀、血脂、糖化血色素與催乳素的濃度增加在兩個對照組與實驗組之間則沒有明顯的差異。

結論

雖然在四週內的早期評估中顯示了SEP-363856對於思覺失調症的精神症狀有所助益,然而對於其功效(efficacy)與副作用的探討需要更多的實驗佐證。


導論

 自從精神醫學透過藥物治療思覺失調症以來,「抗精神病藥物(antipsychotics)」便大量集中在多巴胺的阻斷上。第一代抗精神病藥物,也稱為典型抗精神病藥物,對於多巴胺的阻斷選擇性較低,而對於D4受體的阻斷經常導致中樞神經系統內的既有路徑受到干擾,而產生不自主的運動障礙,稱為外錐體症狀(extrapyrimidal symptoms)。在第二代抗精神病藥物,又稱為非典型抗精神病藥物(atypical antipsychotics)出現後,由於這類藥物只針對D2受體進行抑制,因此接受藥物治療的患者產生的外錐體症狀較為輕微,但並未完全消弭。此外,抗精神病藥物對體內多巴胺的干擾也會導致催乳素增加與體重上升等副作用,這些效果可能會令女性思覺失調患者感到不適。由此,醫療領域對於非多巴胺阻斷的精神病治療產生了發展興趣。

 為此,展現了抗精神病效果卻不直接阻斷多巴胺途徑的SEP-363856(別名SEP-856,下文以此或SEP簡稱)受到了關注。這種藥物的作用機轉仍然未明,但以往的研究指出其作用在TAAR-1與5-HT1A受體上[1]。TAAR-1受體具有調節多巴胺迴路的功能;除了對於中腦腹側被蓋區(tegmental area)有抑制效果外,TAAR-1也被證明能夠調節老鼠橫紋體(striatum)因愷他命(ketamine)誘發產生的多巴胺濃度[2]。另一項研究指出TAAR-1可以調節突觸前的多巴胺失調,並可能是思覺失調症的疾病生理因子之一[3]。另外,血清素1A受體可以抑制背側縫核(dorsal raphe nucleus),並且調節天使塵(phencyclidine)的神經刺激反應。臨床前測試與臨床測試都暗示了血清素1A受體的致效劑對於治療思覺失調症有所助益。[1]

 這些證據指出了SEP-856有可能是一種不直接作用於D2受體,卻能夠治療精神症狀的潛力藥物類型。而接下來的論文實驗便設計了一易懂的雙盲對照實驗,來檢測SEP-856在臨床上的實際效果。

研究方法 METHOD

 這個區塊的開頭加上了非常多的但書,以保證這次實驗符合醫學倫理與受試者的權益保障:撰文者花了一個段落描述本實驗在受試者知情同意(informed consent)的情況下進行實驗,並且這些過程都受到倫理委員會的核准,與宣示醫學倫理的赫爾辛基宣言保持一致。

 在受試者篩選上,所有受試者都是介於18到40歲之間,符合精神疾病診斷分析手冊第五版(DSM-V)[4]定義的慢性思覺失調患者(發病長達六個月以上)。這些患者都有兩個月以上的急性精神症狀發作(acute exacerbation),並且在接受實驗之前三十天以上沒有接收其他的精神阻斷藥物(neuroleptics)。

 為了有效的評估藥物對於患者表現的影響,本實驗採用了多項既存的評估量表來呈現患者的總體變化。為求精簡,以下以表格呈現:

評估名稱 評估全名與目標 分數範圍
篩選與藥效評估
PANSS 正向與負向症狀量表。用來審核思覺失調症的症狀強度 30到210,越高越嚴重。本案僅收容80分以上患者
CGI-S 臨床整體嚴重度量表。 1到7,越高越嚴重。本案僅收容4分以上患者[5]
藥效評估
BNSS 簡單負向症狀量表。用來檢測思覺失調症的負向症狀強度 0到78,越高越嚴重[6]。
MADRS Montgomery—Asberg抑鬱評分表。用來評估憂鬱指數[7] 0到60,越高越嚴重。
安全性評估
SAS Simpson-Angus評分表。用來評估外錐體症狀強度 0到40,有十個4分的評估項,越高越嚴重。
BARS Barnes評分表。用來評估藥物誘發的靜坐不能現象 0到5,越高表示靜坐不能越明顯。
AIMS 異常非自主運動量表。 0到44,越高表示現象越明顯。
C-SSRS 哥倫比亞自殺嚴重度評分表 -
PSQI 匹茲堡睡眠品質指數 0到21,越高表示睡眠品質越差。

 在實驗設計上,本次試驗分成兩個階段。所有受試者都參與了第一階段,並且可以選擇是否參加第二階段的後續追蹤。在第一階段中,所有受試者必須先經過14天的藥物排空期(washout)以避免額外參數干擾,並且以1:1的比例被分配到服用SEP-856的組別與服用安慰劑的組別。由於這個實驗是雙盲測試,因此,所有受試者、實驗人員、贊助商與其他臨床團隊人員都不會知道哪個患者被分配到了安慰劑或SEP-856(兩者被塑造得一模一樣),唯一知情並進行隨機分發的人員是一個完全不參與試驗過程的生物統計師[8]。

 第一階段中,所有受試者會進行為期四週的服藥,每日睡前一劑,以50mg為基底;在每週的第四天時,若評估人員許可,受試者可以決定是否要將原劑量調高到75mg並維持劑量。如果有副作用產生,75mg劑量可隨時調降回到50mg。第一階段(四週)的試驗結束後,會進行第一次評估,作為初級終點(Primary End Point)。

 第二階段是一個由受試者自由決定參加的院外追蹤。無論先前的組別,所有參與院外追蹤的受試者會被提供26週份的SEP-856(含25mg、50mg與75mg),並且在初始三天接受50mg的給藥。接下來的半年內,包含了出院後第一個月內的四次每週評估,接續五次的每月評估,以及第二十六週的最終評估。一共十次。

 此外,任何受試者如果選擇停藥,則最終的評估應該在停藥七天後執行。

 有關實驗終止點(End Points),第一終止點被設定為PANSS分數有20%以上的進步。第二終止點被設定為一個較複雜的綜合參數,包含:

  • CGI-S、PANSS次量表的分數與BNSS加總MADRS的LSMEANS(最小平方平均變化)
  • PANSS反應(也就是PANSS分數改善20%以上 = 第一終止點)
  • 非關聯性PANSS分數母體(UPSM)調整後的PANSS因子嚴重度得分[9]

結果與討論

第一階段試驗結果

 摘錄重點結果而言,共有245名受試者參與了這場實驗,這些受試者的PANSS前測水準與臨床特質沒有明顯差異。成功完成第一階段試驗者包含78.3%的SEP受試者與79.2%的安慰劑受試者。

第一終止點結果

 透過LSMEANS可以看到SEP組的PANSS分數下降了17.2分,而安慰劑組的PANSS只下降了9.7分。透過LSMEANS,前四週的組間差異分別為0.5、1.7、1.5、4.3分,可以看出逐漸放大的趨勢。兩組各有64.6%與44%的受試者產生PANSS反應(也就是精神症狀分數有20%以上的改善)。
 此外,在第四週結束時,測定負向症狀的BNSS與測定抑鬱傾向的MADRS分數總核在SEP組與安慰劑組也分別有4.3跟1.8分的差異。

第二終止點結果

 由於研究團隊沒有為第二終止點規劃有效的參數分析調整,因此這方面沒有可用的資料。不過預先設計的第二終止點分析模型指出了與第一終止點相似的成效。此外,不同國家的受試者之間沒有顯著的結果差異。有關外錐體症狀的分析中,有2名受試者得到帕金森氏症;運動不能(dyskinesia)、顫抖(tremor)與靜止不能(restlessness)的患者各有1名。

安全性分析

症狀 SEP-856組比例 安慰劑組比例
嚴重副作用比例 5.8% 1.6%
失眠 3.3% 10.4%
使用安眠鎮靜劑 8.3% 12%
外錐體症狀 3.3% 3.2%
運動障礙 無增加或0.01分減少 0.1或0.01分增加
靜坐不能治療藥物 1名(Lorazepam) 1名(Trihexyphenidyl)
自殺傾向 0名 2名

 此外,SEP組別中,一位女性受試者在服用50mg藥物七日後先後發生了思覺失調症惡化與急性的心血管供應不足,並且導致了猝死。該名受試者先前便有原發性高血壓,屍檢結果也顯示了冠狀動脈疾病與肺栓塞的存在。
 安慰劑組別中,有四名患者的思覺失調症狀惡化,其中一名試圖自殺。
 總體而言,SEP組與安慰劑組的生理特性沒有顯著差異。

第二階段追蹤結果

 一共有156人參與了第二階段追蹤,相當於完成第一階段受試者的80.8%。這些受試者裡面,77名維持服用SEP-363856的受試者在PANSS上又有了−17.1±12.4 的分數差異,而第一階段分配到安慰劑,第二階段分配到SEP-363856的79名受試者在PANSS上也有−27.9±16.4的分數差異。

 由於第二階段沒有設定安慰劑對照組,因此即便PANSS分數下降看似很大,也無法得出任何藥物有效的結論。

討論

 總體來說,SEP-363856的確對於降低PANSS有顯著的效果,也就指出其具有思覺失調症的正負向症狀改善功能。然而,SEP組與安慰劑組在外錐體症狀、運動障礙、用藥治療外錐體症狀、催乳素變化等方面都沒有明顯的差異。SEP-363856的服用在短期上對於體重有微幅增加的效果(平均0.3kg),並且對於其他生理特徵沒有影響。

 實驗限制主要來自試驗長度與先決族群:長達四週/半年的試驗在臨床藥理試驗中其實並不算久,而預設的族群也排除了40歲以上的受試者,所以本研究對於中高年的思覺失調治療沒有足夠的參考價值。最後,撰文者也指出往後需要更大規模(持續時期、參與人數)的實驗來提供進一步的佐證,並且也需要與現有的思覺失調治療藥物進行效用比較。

個人心得

 雖然我注意到,第二階段追蹤裡面,原先服用安慰劑的組別在服用SEP-856後產生的PANSS下降分數比起持續服用SEP-856的組別多了約64%。因此可以從PANSS分數的(絕對)下降幅度推知,服用SEP-363856以降低精神症狀的方法仍然產生了明顯的成效。然而,我認為本次研究在思覺失調治療領域的突破相當有限。即便SEP-363856繞過了直接多巴胺阻斷的路徑,也無法消除以往典型/非典型抗精神病藥造成的副作用(泌乳、失眠、外錐體症狀)。此外,研究團隊在統計方法的設計上似乎無法應用於後續的實驗結果,導致第二實驗終止點形同虛設。第二階段的追蹤也基於某些未知的考量而沒有設立對照組,同樣無法得出有效的數據。只希望新的化合物或更大型的研究能夠推翻本篇論文的結論,得到更令人振奮的結果。值得注意的是,本篇研究裡面加上了許多醫療倫理面的但書,並且對於實驗的雙盲設計充滿保障,這實是我以往沒有看過的手法,並且讓我非常驚奇。

 由於我對於精神醫學較有興趣,因此選擇了這篇相當近期(2020年4月)的思覺失調研究論文來閱讀。台灣的思覺失調症患者約占全國人口0.4%(約11萬人),是國內除了憂鬱症外最常見的精神疾病,然而大眾對於這類時常耳聞的疾病卻無比陌生,甚至感到恐懼、排斥[10]。我認為,在大眾教育方面若能將思覺失調症更明確定義為「疾病」而不是「患者的問題」,能夠減少更多歧視,協助患者族群更適應這個難以信任而不易生活的世界。也希望醫學界會有越來越多的資源投注於抗精神病藥物的改良研發,在協助思覺失調患者的精神症狀之餘,能迴避各種副作用的困擾,實現該領域的另一大願景。

參考文獻

1. Dedic N, Jones PG, Hopkins SC, et al. SEP-363856, a novel psychotropic agent
with a unique, non-D2 receptor mechanism of action. J Pharmacol Exp Ther 2019;371:1-14
2. Kokkinou M, Irvine EE, Bonsall DR, et al. Mesocorticolimbic circuit mechanisms underlying the effects of ketamine on dopamine: a translational imaging study. bioRxiv (in press) (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/748665v1).
3. McCutcheon R, Beck K, Jauhar S, Howes OD. Defining the locus of dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a meta-analysis and test of the mesolimbic hypothesis. Schizophr Bull 2018;44: 1301-11.
4. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed.: DSM V. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013.
5. Guy W, ed. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Rockville, MD: Department of Health, Education, and Welfare, 1976.
6. Kirkpatrick B, Strauss GP, Nguyen L, et al. The Brief Negative Symptom Scale: psychometric properties. Schizophr Bull 2011;37:300-5.
7. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to
change. Br J Psychiatry 1979;134:382-9.
8. Ruikar V. Interactive voice/Web response system in clinical research. Perspect Clin Res 2016;7:15-20.
9. Hopkins SC, Ogirala A, Loebel A, Koblan KS. Transformed PANSS factors intended to reduce pseudospecificity among symptom domains and enhance understanding of symptom change in antipsychotic-treated patients with schizophrenia. Schizophr Bull 2018;44:593-602.
10. Lien YJ, Kao YC. Public beliefs and attitudes toward schizophrenia and depression in Taiwan: A nationwide survey. Psychiatry Res. 2019 Mar;273:435-442.
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